Контрольные точки иммунного надзора в эпоху после PD-1/PD-1 и CTLA-4
Контрольные точки иммунного надзора в эпоху после PD-1/PD-1 и CTLA-4
Опубликовано: месяц назадДобавить в избранное

Контрольные точки иммунного надзора в эпоху после PD-1/PD-1 и CTLA-4

10 лет назад появление в терапии злокачественных опухолей ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) произвело эффект разорвавшегося снаряда. Означает ли это, что проблема онкологии решена? Обо всем по порядку.
0131

На сегодняшний день остается ряд неудовлетворенных потребностей, среди которых – поиск более эффективных методов лечения для пациентов исходно невосприимчивых к ИКТ, и тех, кто развивают резистентность или рецидивируют на фоне подобной терапии.

Начиная с регистрации ипилимумаба (ИКТ CTLA-4, торговое наименование Ервой®) в 2011 году для лечения пациентов с метастатической меланомой, ИКТ с каждым годом все глубже и полнее погружались в систему оказания медицинской помощи онкологическим больным. К сегодняшнему дню ИКТ являются стандартом терапии при более, чем 20 различных показаниях в онкологии и гематологии. 

Эффект был обусловлен, среди прочего, беспрецедентными данными по длительности ответа на терапию. В отдельных клинических ситуациях ответ на лечение продолжался годами, даже если курс терапии ИКТ был завершен.

Тем не менее, несмотря на первоначальные высокие ожидания – по меньшей мере, революции в лечении злокачественных новообразований – энтузиазм специалистов сменился некоторым скептицизмом: несмотря на продолжительность ответа на проведенное лечение, клинические исследования и подтвердившая их реальная практика показали, что лишь немногочисленная часть больных отвечает на лечение ИКТ и соответственно получает выгоду от назначения дорогостоящего препарата / комбинации препаратов.

Так, частота ответа на монотерапию ингибиторами PD-1 при таких злокачественных новообразованиях (ЗНО), как меланома, карцинома Меркеля, лимфома Ходжкина, опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью (англ. MSI-H), варьируется от 40 до 70% (Armand et al., 2018; Hamid et al., 2019; Larkin et al., 2019; Le et al., 2017; Nghiem et al., 2019), в то время как при большинстве других опухолей частота ответа не превышает 10-25% (Antonia et al., 2019; Balar et al., 2018; Fradet et al., 2019; Mok et al., 2019; Motzer et al., 2015). Более того, даже при изначальном ответе на терапию ИКТ, у части пациентов может развиваться раннее прогрессирование заболевания.

Говоря кратко, лишь меньшинство пациентов сегодня получают полноценную выгоду от назначения ИКТ, в то время как остальные либо не отвечают на терапию изначально, либо быстро прогрессируют на ней. При этом, не имея четких критериев выбора пациента на ИКТ, наблюдается большая финансовая токсичность подхода в целом.

В научной литературе принято 2 основных концепции резистентности к ИКТ:

  1. Исходная резистентность – характеризуется отсутствием ответа на терапию или стремительно развивающимся прогрессированием заболевания;
  2. Приобретенная резистентность – характеризуется первичным ответом на терапию с последующим прогрессированием заболевания .

При первой ситуации исследуются и внедряются в практику следующие направления: комбинация ИКТ с традиционной химиотерапией или таргетной терапией, комбинация различных ИКТ и поиск предикторов ответа на терапию для того, чтобы понять, кто именно из пациентов ответит на лечение.

Важно повторить, что терапия ИКТ – дорогостоящая, и наиболее точный подбор кандидатов на подобное лечение крайне важен для системы здравоохранения. На сегодня понятно, что особенную, но не единственную роль играет экспрессия PD-L1. Среди прочего можно выделить мутационную нагрузку опухоли (tumor mutational burden, TMB), инфильтрацию опухоли лимфоидными клетками (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) и другие, менее изученные факторы. Общий консенсус ученых на сегодняшний день – не найден единственный фактор, по которому можно предсказать ответ на ИКТ! В отличии от прорывов в таргетной терапии, где активирующие мутации, например EGFR, играют однозначную роль в оценке потенциального ответа на терапию.

Важно, что в отличии более-менее понятной ситуации с изначальной резистентностью, четкой картины по частоте приобретенной резистентности к ИКТ на сегодняшний день нет .

В статьи, напечатанной в журнале Cell в 2020 году, Adam J. et al. обобщили в табличном виде данные по частоте ответа на ИКТ для различных злокачественных новообразований, и выделили ожидаемую частоту возникновения приобретенной резистентности. Например, при немелкоклеточном раке легкого, частота возникновения приобретенной резистентности оценивается авторами в 32-64%, для меланомы – в 18-60%, для рака головы и шеи – в 35-54%.

Таблица 1. Частота ответа на лечение чекпоинт ингибиторами в зависимости от локализации опухоли с указанием частоты возникновения приобретенной резистентности (Источник доступен по ссылке)

Тем не менее, авторы подчеркивают, что однозначной статистики нет, но даже приведенные цифры говорят о необходимости дальнейших шагов в разработке ИКТ. 

Чем лечить будем дальше? Или эра пост-ИКТ

В своей статье «Настоящее и будущее PD-1/PD-L1 в лечении рака» (англ. Current and Future Perspectives of PD-1/PDL-1 Blockade in Cancer Immunotherapy), Makaku et. al выделяют несколько потенциальных стратегий работы с резистентностью к ИКТ.

1. Идентификация новых специфических биомаркеров для определения вероятности ответа на терапию ИКТ

Дальнейшие проспективные исследования могут помочь ответить на этот вопрос. Так, перспективными выглядят стратегии комплексной оценки как PD-L1 экспрессии, так и других факторов – например, оценки TIL, состояния микробиомы кишечника, биомаркеров, взятых из периферической крови и/или оценка микро РНК, циркулирующей в крови. 

Ситуация с микробиомой не случайна: Routy et al. обнаружили, что больные, проходящие терапию антибиотиками, хуже отвечали на терапию ИКТ, так как используемый антибиотик к Akkermansia muciniphila ингибировал действие ИКТ PD-1. Они пошли дальше, и провели пересадку микробиомы, что привело к улучшению ответа на мышиных моделях опухоли, не отвечающей на ИКТ.

Биомаркеры, основанные на показателях перефирической крови, отмечены, как потенциальные в ряде исследований. Так, фактором ответа может являться повышенное соотношение нейтрофилов к лимфоцитам – пациенты с меланомой и таким соотношением быстрее прогрессировали на ниволумабе и ипилимумабе. В других исследованиях, была подчеркнута возможная прогностическая ценность абсолютного числа нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов. 

2. Стратегия комбинирования препаратов

В 2015 году Mahoney et. al. обнаружили, что опухоли с высокой экспрессией PD-L1 лучше отвечают на монотерапию ИКТ PD-1. Сегодня используются 3 базовых определения для иммунного статуса опухоли: иммунная пустыня (immune desert), горячая (hot) и холодная (immune-excluded). Несмотря на то, что инфильтрация T лимфоцитами (TIL) не является единственным факторов, было подтверждено рядом исследователей, что усиление инфильтрации Т лимфоцитами с помощью моноклонального антитела к CTLA-4 (ипилимумаба) приводит к улучшению ответа на терапию PD-1, что успешно используется сегодня в таких локализациях, как НМРЛ, почечно-клеточный рак и метастатическая меланома. 

Другой стратегией является «нагревание» опухоли – например, с помощью химиотерапевтических препаратов, таргетных препаратов (EGFR, VEGF, ALK и др.), радиационного излучения (комбинации лучевого/химиолучевого лечения с ИКТ) и других методов, направленных на повышение иммунногенности опухоли и/или опухолевого микроокружения.  

3. Новые разработки

Сегодня понятно, что существующие ингибиторы PD-1, PD-L1, CTLA-4 достигли своего предела в неселектированной популяции и возможностью для дальнейшего роста терапевтических результатов для этой группы ингибиторов является определение биомаркеров и прогностических факторов для выделения группы пациентов, которые получат ту пользу от терапии, которую мы ждали десять лет назад при появлении ипилимумаба.  

Контрольные точки иммунитета

Стоит обратить внимание и на другие контрольные точки. Так, разрабатываются ингибиторы контрольных точек к TIM-3, LAG-3, TIGIT, BTLA, VISTA и др. CAR-T терапия остается еще одним многообещающим подходом к иммунотерапии. 

Рассмотрим отдельные контрольные точки немного подробнее. 

  • Лимфоцит-активирующий ген 3 (LAG3, CD223)

Экспрессируется на многих клетках, включая CD4+ и CD8+ Т-клетки и Т-регуляторные клетки, и необходим для оптимальной регуляции Т-клеточного звена и поддержания гомеостаза. Показано, что антиген-стимуляция, сопровождающая опухолевый процесс, приводит к хронической экспрессии LAG3, что подчеркивает потенциальную роль в противоопухолевом ответе при ингибировании LAG3.

Проходят многочисленные исследования десятка различных терапевтических препаратов, направленных на LAG3. 

Несмотря на описанную и вроде бы понятную роль LAG3 в регуляции Т клеточного ответа, первый в классе препарат IMP321 (Immunotep) показал скромные результаты в лечении рака почки, рака молочной железы и меланомы. 

Тем не менее, исследования продолжаются, и этому есть объяснение. 

Так, исследование I фазы Merck показали, что при добавлении пембролизумаба к МАТ к LAG3 при солидных опухолях, частота ответа фактически была в 4 раза выше (27% vs 6%), а частота контроля над заболеванием (DCR) была выше в 3 раза (40% vs 17%), при этом, профиль токсичности сохранялся на уровне монотерапии пембролизумабом. 

Десять антител к LAG3, за результатами разработки которых стоит следить: эфтилагимод альфа (IMP321, Immunotep), релатилимаб (BMS-986016, BMS), LAG525 (Novartis), MK-4280 (Merck), REGN3767 (Regeneron), TSR-033 (Tesaro), Sym022 (Symphogen), INCAGN02385 (InCyte), MGD013 (би-специфическое МАТ к PD-1/LAG3, MacroGenics) и FS118 (би-специфическое МАТ к PD-1/LAG3, F-star). 

  • Т-клеточный иммунорецептор Ig и тирозинсодержащего ингибиторного мотива иммунорецептора (TIGIT)

5 января 2021 года тираголумаб получил одобрение FDA по ускоренной процедуре (FDA breakthrough designation) для применения в комбинации с ИКТ PD-L1 атезолизумабом (Тецентрик®, F. Hoffmann-La Roche) у больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого с отсутствием драйверных мутаций (EGFR/ALK) и высокой экспрессией PD-L1 (TPS ≥50%). Как и в других концепциях действия ИКТ, тираголумаб потенциально усиливает терапевтический эффект ИКТ PD-1/PD-L1 посредствам усиления продукции Т-эффекторных клеток.

Одобрение основано на исследовании 2 фазы CITYSCAPE. Так, добавление ИКТ TIGIT к атезолизумабу позволило добиться частоты объективного ответа 37% по сравнению с 21% при монотерапии атезолизумабом. Риск прогрессирования либо смерти был ниже на 42%. Важно, что добавление ИКТ TIGIT показало отсутствие увеличения числа нежелательных явлений у пациентов. 

F. Hoffmann-La Roche проводит серию исследований ИКТ TIGIT ранних фаз, и в целом, наличие регистрации регулятора делает препарат достаточно интересным для наблюдения за его результатами.  

Другие ИКТ TIGIT, за которыми стоит следить: вибостолимаб (вибостолимаб, Merck) – исследования в комбинации с пембролизумабом и BMS-986207 (BMS) – исследования ранних фаз при солидных опухолях. 

  • PVR-связанный домен Ig содержащий (PVRIG)

Относится к ко-ингибирующиму семейству рецепторов DNAM/TIGIT/CD96, прикрепляющемуся к PVRL2. Установлено, что ингибирование PVRIG может стимулировать CD8+ клетки и цитотоксическую активность. 

Установлено также, что совместная блокада PVRIG, TIGIT и/или PD-1 может усиливать противоопухолевую активность, причем важно, что PVRIG и TIGIT делают это взаимодополняющим образом.

Проводятся исследования молекулы COM701 (Compugen) в комбинации с ниволумабом (ИКТ PD-1, Опдиво®, BMS) и ИКТ TIGIT ранних фаз у пациентов с солидными опухолями. В рамках AACR 2020 были представлены многообещающие результаты ранних фаз, показавшие отсутствие дозолимитирующей токсичности при добавлении COM701 к ниволумабу, и увеличение частоты ответа до 75% по сравнению с 69% в группе монотерапии ниволумабом. Важным здесь являлась селекция пациентов: в исследовании принимали участие предлеченные пациенты в тяжелом общем состоянии.

Иван Суханкин — ведущий аналитик портала Biotech.cafe

Обсуждение статьи и ответы экспертов.

Оставьте свой комментарий.