Комбинированные биомаркеры в прогнозировании ответов на иммунную контрольно-пропускную терапию (ИКТ) раковых заболеваний
Комбинированные биомаркеры в прогнозировании ответов на иммунную контрольно-пропускную терапию (ИКТ) раковых заболеваний
Опубликовано: 2 месяца назадДобавить в избранное

Комбинированные биомаркеры в прогнозировании ответов на иммунную контрольно-пропускную терапию (ИКТ) раковых заболеваний

Биомаркеры имеют много потенциальных применений: оценку риска, скрининг, дифференциальную диагностику, определение прогноза, прогнозирование ответа на лечение и мониторинг прогрессирования заболевания. Учитывая их важную роль, возникает вопрос будет ли использование нескольких биомаркеров более эффективным при диагностике и прогнозировании состояний организма?
034

Биомаркеры имеют много потенциальных применений: оценку риска, скрининг, дифференциальную диагностику, определение прогноза, прогнозирование ответа на лечение и мониторинг прогрессирования заболевания. Учитывая их важную роль, возникает вопрос будет ли использование нескольких биомаркеров более эффективным при диагностике и прогнозировании состояний организма?


Биомаркер — это объективно измеренная характеристика, которая описывает нормальное или аномальное биологическое состояние в организме путем анализа биомолекул, таких как ДНК, РНК, белок, пептид и химические модификации биомолекул. Биомаркеры могут использоваться для оценки состояния пациентов в различных клинических условиях, включая оценку риска заболевания, скрининг первичных случаев скрытого рака, различие доброкачественных и злокачественных новообразований или одного типа злокачественного новообразования от другого, определение прогноза и прогноза для пациентов, у которых был диагностирован рак, и мониторинг состояния заболевания, либо для выявления рецидива, либо для определения ответа или развития терапии.


У пациентов, которым диагностировали рак, биомаркеры могут помочь определить прогноз или вероятность рецидива заболевания независимо от лечения. Например, разработан ряд сигнатур экспрессии генов при раке молочной железы, которые используют для оценки прогноза отдельного пациента на основе оценки опухоли.


Биомаркеры также можно использовать в качестве модификаторов ответа или «прогностических факторов» для конкретной терапии или для определения того, какая терапия может быть наиболее эффективной. При колоректальном раке KRAS является прогностическим биомаркером, поскольку соматические мутации в KRAS связаны с плохим ответом на терапию, направленную на рецептор противоэпидермального фактора роста (EGFR). Аналогичным образом, избыточная экспрессия или амплификации гена HER2 при раке желудка предсказывает ответ агентов против HER2, таких как трастузумаб, а избыточная экспрессия рецептора эстрогена при раке молочной железы предсказывает ответ на антиэндокринную терапию, такую ​​как тамоксифен.


Несмотря на активное изучение биомаркеров и возможностей их применения, большинство исследований ограничены одним биомаркером, таким как мутационная нагрузка опухоли или экспрессия PD-L1. Новое исследование,

опубликованное в журнале Science, показывает, что комбинаторные биомаркеры, которые отражают как мутационный статус опухоли, так и иммунный ответ, улучшат прогностическую способность биомаркера и могут обеспечить лучший отбор пациентов для терапии иммунной контрольной точки. Исследователи провели мультиплатформенные иммуно-геномные анализы исходных опухолевых тканей, с помощью которых определили, что мутации ARID1A в опухолевых клетках и экспрессия иммуносигнального белка CXCL13 в окружающих иммунных клетках были обогащены у пациентов, которые хорошо реагировали на ингибиторы контрольной точки.


Ген ARID1A, кодирующий AT-богатый белок 1A, содержащий интерактивный домен, известен как член неферментируемого комплекса переключения/сахарозы (SWI/SNF), участвующего в ремоделировании хроматина. Мутации и потеря гена ARID1A в основном приводят к его инактивации и потере белка ARID1A. Некоторые виды рака, включая прозрачную клеточную карциному яичника (46–50%), аденокарциному желудка (10–35%) и холангиокарциному (15–27%), часто вызывают изменения ARID1A.


Белок CXCL13 представляет собой небольшой хемокин, принадлежащий к семейству хемокинов CXC. Хорошо известно, что CXCL13 и его рецептор, связанный с G-белком, играют фундаментальную роль в воспалительных, инфекционных и иммунных реакциях. CXCL13 выполняет важные функции в лимфоидном неогенезе и широко участвует в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний и воспалительных состояний, а также в лимфопролиферативных расстройствах. Современные данные также указывают на то, что ось CXCL13: CXCR5 управляет межклеточными взаимодействиями, которые регулируют инфильтрацию лимфоцитов в микроокружении опухоли, тем самым определяя чувствительность к цитотоксической и иммунотерапевтической терапии.


Общая цель этого исследования состояла в том, чтобы идентифицировать прогностические комбинаторные биомаркеры у пациентов с раком уротелия, которые получают ИКТ, для обеспечения лучшего отбора пациентов. Рак уротелия – это рак клеток многослойного эпителия, которые выстилают мочеиспускательный канал, мочевой пузырь, мочеточники, почечный таз и некоторые другие органы. Согласно данным Американского онкологического общества, общая 5-летняя выживаемость при метастатическом раке уротелия составляет около 5%. И несмотря на то, что терапия ингибиторами иммунной контрольной точки продемонстрировала длительные противоопухолевые ответы и улучшение выживаемости, ответы организмов на терапию остаются не универсальными. Поэтому существует растущая потребность в идентификации и валидации биомаркеров, которые могут точно предсказать реакцию на лечение и помочь в выборе пациентов.


Ученые провели начальный анализ на когорте MD Anderson discovery (n = 31), используя несколько подходов, таких как секвенирование всего экзома, NanoString и IHC. С помощью анализа получилось идентифицировали мутацию ARID1A в опухоли и экспрессию CXCL13 в исходных опухолевых тканях в качестве предикторов ответа на ИКТ у пациентов с уротелиальным раком.


Затем были проведены обратные трансляционные исследования, которые показали, что CXCL13 -/- опухоль-несущие мыши были устойчивы к иммунной контрольно-пропускной терапии, в то время как нокдаун ARID1A повышал чувствительность к ИКТ в мышиной модели рака мочевого пузыря.


Клиническая значимость мутации ARID1A и базовой экспрессии CXCL13 была проверена в двух независимых когортах (CheckMate275 и IMvigor210). Было обнаружено, что мутация ARID1A и экспрессия CXCL13 в исходных опухолевых тканях коррелировали с улучшением общей выживаемости в обеих подтверждающих когортах (CheckMate275, данные CXCL13, n = 217; данные ARID1A, n = 139 и IMvigor210, данные CXCL13, n = 348; данные ARID1A, n = 275).


В испытании CheckMate275 мутации ARID1A были связаны с выживаемостью 11,4 месяцев по сравнению с 6,0 месяцами у людей без мутаций. Высокая экспрессия CXCL13 была связана с выживаемостью, составляющей 13,5 месяцев, по сравнению с 5,7 месяцами у лиц с самой низкой экспрессией CXCL13. Пациенты с обоими биомаркерами имели среднюю выживаемость 19,1 месяца по сравнению с 5,3 месяцами у пациентов без биомаркеров.


Испытание IMvigor210 показало аналогичные результаты. Пациенты с мутациями ARID1A имели среднюю выживаемость 15,4 месяца по сравнению с 8,2 месяцами у тех, кто не имел. Выживаемость составила 17,1 и 8,0 месяцев у пациентов с высокой и низкой экспрессией CXCL13, соответственно. Наконец, у пациентов с обоими биомаркерами средняя выживаемость составляла 17,8, в то время как у пациентов без биомаркеров выживаемость составляла всего 7,1 месяца.


Комбинация двух биомаркеров в исходных опухолевых тканях позволила предположить улучшение выживаемости по сравнению с одним биомаркером. В целом это исследование показало, что комбинация CXCL13 плюс ARID1A может улучшить возможности прогнозирования для пациентов, получающих иммунную контрольно-пропускную терапию.

«Мы надеемся, что наше исследование подчеркнет важность разработки комбинаторных биомаркеров, которые учитывают как опухолевые клетки, так и иммунные клетки», - сказал Падмани Шарма, доктор медицинских наук, профессор кафедры мочеполовой медицинской онкологии и иммунологии Онкологического центр им. Андерсона, - «Этот подход может выявить лучшие биомаркеры, которые могут надежно предсказать ответ на иммунную контрольную терапию при различных типах опухолей».


Поскольку это было ретроспективное исследование, ученые в настоящее время планируют клиническое испытание для оценки результатов лечения пациентов, которые будут положительными в отношении комбинированного биомаркера после прохождения анти-PD-1 терапии.

Обсуждение статьи и ответы экспертов.

Оставьте свой комментарий.