Ингибиторы циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK4/6) – или как повернуть жизнь клетки вспять
Ингибиторы циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK4/6) – или как повернуть жизнь клетки вспять
Опубликовано: 20 дней назадДобавить в избранное

Ингибиторы циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK4/6) – или как повернуть жизнь клетки вспять

Наиболее распространенным нежелательным явлением химиотерапии является миелосупрессия. В данной статье мы расскажем, как ингибиторы CDK4/6 способны повернуть время вспять и спасти здоровые гемопоэтические клетки.
097

Введение

Токсические эффекты химиотерапии хорошо известны и в первую очередь затрагивают быстро делящиеся клетки и ткани. С одной стороны, это позволяет лекарству накапливаться преимущественно в опухолевых клетках ввиду их высокой пролиферативной активности. С другой стороны, не меньшую пролиферативную активность демонстрируют и здоровые клетки, в частности – гемопоэтические стволовые клетки (ГСК). Например, красные кровяные тельца обновляется примерно раз в 120 дней, а в совокупности ежедневно происходит обновление 170 миллиардов этих клеток. Считается, что среди белых кровяных телец одни лишь нейтрофилы, характеризуются скорость обновления около миллиарда клеток на килограмм массы тела в день.

Не удивительно, что наиболее распространенным нежелательным явлением для схем химиотерапии с частой кратностью введения является миелосупрессия. Данное состояние описывают как снижение активности костного мозга, приводящее к уменьшению количества красных кровяных телец (эритроцитов), белых кровяных телец (лейкоцитов) и ключевого компонента свертывающей системы крови – тромбоцитов. Снижение уровня красных кровяных телец (эритропения) зачастую приводит к обратимому малокровию (анемии). Однако, не менее важным следствием миелосупрессии является снижение количества нейтрофилов (нейтропения) – особой фракции лейкоцитов, формирующих систему врожденного (естественного) иммунитета. Важность нейтрофилов не может быть переоценена, ведь именно эти клетки являются первичным барьером при контакте организма с инфекцией. Для людей с ослабленным иммунитетом, в первую пациентов с онкологическими заболеваниями и иммунодефицитными состояниями, нейтропения может стать летальным осложнением лечения.

По данным исследования Epstein R.S. et al., 2020, 89% пациентов, перенесших миелосупрессию, заявляют, что она оказывает умеренное или значительное влияние на их жизнь. К негативным проявлениям миелосупресии относят не только инфекционные осложнения, но также и общее соматическое состояние, физическое и функциональное благополучие пациента. В случае химиотерапии нейтропения является основной причиной прекращения лечения, что, в свою очередь, снижает шансы пациента на выживание в долгосрочной перспективе. С целью коррекции нейтропений у получающих химиотерапевтическое лечение пациентов используются препараты на основе гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), стимулирующие пролиферацию нейтрофилов. Однако, недавние клинические исследования показывают возможность профилактического подхода – миелопрезервации (Weiss JM et al., Tan AR et al., Daniel D et al.).

Ингибиторы циклин-зависимых киназ

Циклинзависимые киназы (Cyclin-dependent kinases, CDK) – представляют собой класс молекул протеинкиназ, контролирующих процессы клеточного деления и модулирования транскрипции в ответ на внеклеточные и внутриклеточные сигналы. Эволюционное распространение семейства CDK у млекопитающих привело к разделению CDK на три подсемейства, связанных с клеточным циклом (Cdk1, Cdk4 и Cdk5) и пять транскрипционных подсемейств (Cdk7, Cdk8, Cdk9, Cdk11 и Cdk20). Нарушения в системах циклин-зависимых киназ критичны для жизненного цикла клеток, и способны приводить к развитию злокачественных новообразований. Вопреки значимой роли CDK, их использование в качестве терапевтических мишеней к настоящему времени демонстрировало довольно скромные результаты. Лишь ингибиторы CDK4/6 (CDK4/6i), блокирующие переход от G1 к S-фазе клеточного цикла, нашли свое применение в клинической медицине для лечения ER/PR-положительных HER2-отрицательных опухолей молочных желез. По данному показанию на территории России зарегистрировано три препарата – палбоциклиб (Ибранса®, Pfizer), рибоциклиб (Кискали®, Novartis), абемациклиб (Верзенио®, Eli Lilly), а также в феврале 2021 года в США зарегистрирован четвертый в классе CDK4/6i трилациклиб (Косела®, G1 Therapeutics).

До недавнего времени оставалось лишь предположением, что снизить токсичность химиотерапии способно избирательное ингибирование пролиферации здоровых, но не опухолевых клеток. Лишь недавно было экспериментально подтверждено, что пролиферативная активность ГСК может регулироваться системой CDK4/6. Так появилось предположение о расширении терапевтического окна при совместном назначении CDK4/6i с цитотоксическими химиотерапевтическими агентами. В своем исследовании Shenghui H. Et al., 2010, показали возможность снижения острой миелосупрессии на фоне платиносодержащей химиотерапии за счет погружения ГСК в состояние обратимого фармакологического покоя используя CDK4/6i длительного действия.

В отличие от клоноспецифичных методов коррекции миелосупрессии, таких как переливание компонентов крови или назначение факторов роста (Г-КСФ, ЭПО), индуцированный CDK4/6i фармакологический покой ГСК защищает все ростки костного мозга – эритроцитарный, гранулоцитарный, лимфоцитарный, моноцитарный и мегакариоцитарный. Не менее важным преимуществом CDK4/6i по сравнению с факторами роста является снижение риска лейкемий, вызванных недостаточностью костного мозга. Связано это с тем, что остановка клеточного цикла в фазе G1 на фоне введения CDK4/6i совпадает с введением химиотерапии, что сохраняет функцию ГСК в период восстановления между циклами.

Ассоциированная с химиотерапией отсроченная токсичность в костном мозге является результатом повреждения и преждевременного истощения ГСК. Цитотоксические препараты могут вызывать не только прямое повреждение активированных ГСК, но также и косвенное, а именно, функциональное пролиферативное истощение. Последнее способно приводить к длительному повреждению сразу нескольких ростков костного мозга, что манифестируется в виде стойкой панцитопении, и в ряде случаев – в виде лейкемии и миелодиспластического синдрома. Таким образом, уже в ближайшем будущем погружения ГСК в состояние обратимого фармакологического покоя в результате сопутствующей терапии CDK4/6i способно изменить парадигму химиотерапевтического лечения.

В феврале 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food And Drug Administration, US FDA) зарегистрировало препарат Косела® (МНН: трилациклиб) – четвертый в классе CDK4/6i производства G1 Therapeutics. В отличии от всех своих предшественников, используемых исключительно для лечения опухолей молочных желез, трилациклиб был зарегистрирован в качестве сопутствующей терапии для снижения частоты миелосупрессии на фоне проведения химиотерапии у пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легких.

Иван Альвовский — Главный редактор портала Biotech.Cafe

Обсуждение статьи и ответы экспертов.

Оставьте свой комментарий.