Настоящие причины псориаза
Иммунопатогенез псориаза
Опубликовано: 22 дня назадДобавить в избранное

Иммунопатогенез псориаза

Как появляется псориаз? На конференции BiotechClub-2020 псориаз стал главной темой среди аутоиммунных заболеваний. О его клеточных механизмах и перспективных направлениях терапии рассказал в своём докладе Владислав Ринатович Хайрутдинов, доцент кафедры дерматологии и венерологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.
044

Псориаз тяжёлое заболевание, которое имеет аутоиммунную природу. Он вызывает иммунный ответ, который развивается у людей, имеющих генетическую к этому предрасположенность, а клетки иммунной системы в этих ситуациях реагируют на собственные аутоантигены. Это заболевание может протекать со множеством тяжёлых проявлений, таких как поражение кожи, ногтей и опорно-двигательного аппарата. И хотя преимущественно болезнь проявляется в виде кожных дерматозов, существует и достаточно большой спектр псориатического артрита хронического воспалительного заболевания суставов, позвоночника и связок, которое часто развивается у пациентов с псориазом. Сюда может относиться и поражение периферических суставов, и аксиальные поражения (спондилит), и воспаления сухожилий. 

Мы можем говорить, что все эти проявления обусловлены индивидуальными особенностями каждого больного, однако имеют в основе единый по своему механизму аутоиммунный патогенетический процесс. Понимание механизмов этого процесса позволяет эффективнее выстроить процесс лечения.

Исследования иммунного ответа

Все аутоиммунные воспалительные заболевания можно поделить на две большие группы. болезни

  • где преобладает B-клеточное звено иммунного ответа
  • где преобладает T-клеточное звено

Псориаз относится ко второй группе аутоиммунных заболеваний (АИЗ). Её особенность формирование в организме аутоагрессивной группы субпопуляции Т-клеток, которые атакуют собственные органы и ткани, где далее можно наблюдать системный воспалительный ответ.

В исследованиях клеточных механизмов псориаза ключевое значение имеет поиск аутоантигенов молекул веществ, которые и воспринимаются при псориазе как чужеродные, а потому подвергаются атаке Т-лимфоцитов, как следствие вызывая воспаление. Обнаружив их нарушив механизм иммунного ответа, возможно предотвратить развитие воспаления у пациентов с данной иммунной патологией.

В 2015 году группа немецких исследователей опубликовала работу, согласно которой в развитии псориаза очень важную роль играет меланцитарный белок ADAMTSL5. Он синтезируется меланоцитами — клетками, которые присутствуют в эпидермисе и синтезируют также ряд других белков. Исследователи показали, что в процессе развития псориатического воспаления цитотоксические Т-лимфоциты периодически контактируют с меланоцитами и реагируют на этот меланцитарный белок. Причём в активации цитотоксических Т-лимфоцитов важную роль играет антиген HLA-C*0602 — первый кандидатный ген псориаза. На этом основании они пришли к выводу, что вероятнее всего развитие аутоиммунного ответа при псориазе происходит при непосредственном участии этого белка.

Однако не все учёные согласились с этим предположением, так как существуют некоторые противоречия. Если мы понаблюдаем за пациентами, у которых присутствуют сразу два аутоиммунных заболевания — псориаз и витилиго — то увидим интересную закономерность. Заболевание витилиго как раз характеризуется появлением на коже T-пигментных участков, в которых практически не встречаются меланоциты. Однако мы часто наблюдаем у пациентов формирование псориатических высыпаний именно на тех участках, где нет меланоцитов. В данном случае сложно объяснить наличие симптомов псориаза атакой белок, который отсутствует в этих очагах. Получается, что воспалительный процесс запускается другим путём.

Аутоантиген — собственная ДНК

Существует гипотеза о том, что в качестве возможного аутоантигена при псориазе можно рассматривать цитозольные ДНК — это фрагменты собственных ДНК, которые по каким-то причинам покидают либо ядро, либо митохондрии и оказываются в цитоплазме, что действительно возможно при механических повреждениях клеток. Эта гипотеза в какой-то степени объясняет локализацию псориатических высыпаний на тех участках тела, где и происходит постоянная микротравматизация кожи:

волосистая часть головы (где пациент наносит микротравмы расчёской)

разгибательная поверхность локтевых и коленных суставов (области, где близко подходят костные структуры).

В этом случае по каким-то генетически обусловленным причинам врождённый компонент иммунной системы реагирует на собственную ДНК: презентует её как чужеродный антиген, когда она связывается с антимикробными пептидами в цитоплазме, вследствие этого в очаг повреждения мигрируют нейтрофильные гранулоциты, также известные как нейтрофилы. И хотя роль этих клеток ещё не вполне изучена, всегда в месте, где формируется псориатическая бляшка, мы наблюдаем скопление нейтрофильных гранулоцитов между роговым и шиповатым слоями эпидермиса.

Нейтрофилы, которые мигрируют в эпидермис, погибают в нём. Это называется нетоз: их буквально разрывает на части, и частицы этих клеток, в том числе и фрагменты ДНК, оказываются на поверхности клеток-кератиноцитов. Далее аутоантиген является сигналом для дендритной клетки — клетки Лангергарса. Это особый слой дендритных клеток, которые располагаются в эпидермисе. Они имеют большое количество отростков, и, соприкасаясь этими отростками друг с другом и с соседними кератиноцитами, клетки Лангергарса формируют в коже организма своеобразную сферу, которая препятствует проникновению внутрь различных пагонегов. В случае проникновения, они захватывают этот патоген, как это происходит с аутоантигеном при развитии псориатического воспаления.

Нарушение работы T-регуляторных клеток

Ещё один интересный процесс фактор развития псориатического воспаления — это Т-регуляторные клетки. Дело в том, что в организме существует система противовеса, сдерживающая чрезвычайно избыточный иммунный ответ, потому что воспаление, направленное на защиту организма от патогенов, может разрушить и собственные органы и ткани. Эта система представлена регуляторными Т-лимфоцитами, которые всего присутствуют при воспалительном процессе и подавляют избыточное воспаление.

При псориазе этот механизм нарушается из-за гиперпродукции регуляторного цитокина интерлейкина-23. В его присутствии регуляторные Т-лимфоциты теряют свою функцию подавления воспалительного процесса, и более того: они начинают вести себя неправильно с точки зрения иммунной системы продуцировать провоспалительный цитокин интерлейкин-17. Таким образом, это хрупкое равновесие смещается в сторону развития воспалительного процесса, а те клетки, которые должны были подавлять воспаление, напротив, активно принимают участие в его развитии.

Отсюда можно заключить, что одним из вариантов предотвращения воспалительного процесса может быть таргетная терапия, направленная на ограничение гиперпродукции интерлейкина-23 и сохранение равновесия среди клеток.

Почему псориаз возвращается

Псориаз — хронический рецидивирующий дерматоз. Даже при подавлении клинических проявлений процесса, окончательное выздоровление не наступает. Дело в том, что в очагах воспаления остаются T-клетки памяти, и именно они участвуют в развитии последующих рецидивов.

Исследования показали, что даже даже в период ремиссии в коже, по внешнему виду неотличимой от кожи здорового человека, сохраняется воспалительный фенотип Т-клеток. После первых проявлений псориаза в иммунной системе формируются Т-клетки памяти. Впоследствии они являются пожизненными хранителями информации и ответственны за хронический характер заболевания. 

Дерматологи отмечают, что при рецидиве новые воспаления появляются на тех же участках кожи, где и прежде существовали псориатические высыпания в течение большого промежутка времени. Причина тому — чрезвычайно высокая концентрация Т-клеток памяти в очагах длительного воспаления. Именно они и и запускают очередной рецидив.

Перспективные направления

Знание иммунных механизмов развития псориаза, клеток-участников процесса и ключевых медиаторов позволило создать таргетное направление в терапии этого заболевания: синтез моноклональных антител, которые связывают ключевые цитокины воспалительного процесса и предотвращают его развитие в дальнейшем.

Другое направление в терапии — это предотвращение передачи сигнала, который получает клетка при взаимодействии цитокина и рецептора на его поверхности. Это так называемые малые молекулы, которые ингибируют одного из мессенджеров этого сигнала, и выводят клетку из воспалительного процесса. 

Также есть ещё ряд перспективных путей терапии псориаза, которым в настоящий момент уделяется мало внимания:

  • подавление внутрикожной интрадермальной пролиферации Т-клеток
  • поиск тканеспецифичных аутоагрессивных Т-лимфоцитов и таргетной терапии в их отношении
  • терапия, нацеленная на деактивацию непосредственно Т-клеток памяти

Если подобрать препарат, который будет действовать только в коже пациента на Т-клетки памяти в коже и при этом не влиять на лимфоидные органы, получится существенно снизить количество нежелательных проявлений псориаза. Надеемся увидеть такие исследования в обозримом будущем.


В данной статье использована информация из доклада конференции BiotechClub. Полную версию выступления Владислава Ринатовича можно посмотреть здесь в разделе АИЗ.

Обсуждение статьи и ответы экспертов.

Оставьте свой комментарий.