CAR-T vs CD3 - борьба платформ
CAR-T vs CD3 - борьба платформ
Опубликовано: 18 дней назадДобавить в избранное

CAR-T vs CD3 - борьба платформ

Т-клеточный иммунитет стал краеугольным камнем в противоопухолевой терапии. Как же будет выглядеть лекарственная терапия будущего?
068

Упоминания иммунотерапии восходят еще к древнегреческим временам, однако лишь в конце девятнадцатого века был впервые научно описан клинический случай использования иммунотерапии. В 1880-х годах пациент-иммигрант по имени Фред Штайн страдал рецидивирующей опухолью шеи, которая появлялась вновь после каждой попытки ее хирургического удаления. После одной из хирургических процедур у Штейна развилось инфекционное осложнение – рожистое воспаление (Streptococcus pyogenes), заставившее лечащих врачей предположить скорую гибель пациента. Тем не менее, Штейн сумел не только перебороть инфекцию, но и опухолевое заболевание. Спустя годы, изучая случай Штейна врач-онколог Уильям Б. Коли заключил, что бактериальная инфекция способствовала борьбе с опухолью (ref, ref). Позже, в попытке стимулировать иммунный ответ, Коли и сам начал использовать живые бактерии для лечения некоторых своих онкологических пациентов (ref). И хотя результаты не были однородными, явная тенденция к улучшению клинического состояния присутствовала.

Позже Коли использовал убитые нагреванием патогены для стимуляции иммунной системы, что теперь известно как «вакцина Коли». В то время как столь новаторские результаты были одобрены некоторыми, концепция иммуностимуляции для лечения рака не получила широкого признания и даже презиралась Американским онкологическим обществом в течение многих лет. Затем, в конце 1990-х годов, более чем через столетие после первых наблюдений Уильяма Коли, Брюс Бейтлер и его коллеги продемонстрировали, что бактериальные липополисахариды могут выступать агонистами Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLR), которые, в свою очередь, способны индуцировать противоопухолевый иммунный ответ (ref). Эта вековая история продолжала развиваться и к сегодняшнему дню стала основным направлением в исследованиях по лечению рака.

Одним из основных механизмов, с помощью которого опухолевые клетки уходят из под иммунного надзора является подавление и потеря молекул главного комплекса гистосовместимости I типа (Major histocompatibility complex, MHC-I) также известных как лейкоцитарный антиген человека (Human leukocyte antigen, HLA) (ref). В норме MHC-I-положительные опухолевые клетки уничтожаются распознающими опухолеспецифические пептиды Т-лимфоцитами, экспрессируемыми молекулами MHC-I.

Связывание MHC на поверхности опухолевых клеток с распознающими пептидами Т-клеточного рецептора (T cell-receptor, TCR) приводит к образованию цитолитического синапса и высвобождению цитотоксических белков, таких как перфорины и гранзимы (ref), а также активации и пролиферации клональных (экспрессирующих аналогичные распознающие пептиды) Т-клеток (ref). Для запуска этого процесса, помимо контакта между MHC и TCR (Сигнал 1) необходим дополнительный сигнал (Сигнал 2). Он образуется при взаимодействии одного из ко-стимулирующих рецепторов на Т-клетках (например, CD28, CD137, OX40, CD27, ICOS, GITR) с родственным лигандом (например, CD80/86, CD137L, OX40L, CD70, ICOS-L, GITR-L) на клетках-мишенях (в т.ч. опухолевых или профессиональных антиген-представляющих клетках (Antigen-presenting cells, APC)( ref). Результатом двух этих событий – связывание MHC с TCR и ко-стимулирующего рецептора со своим лигандом, является не только цитолитическая деструкция клетки-мишени, но и выработка иммуностимулирующих цитокинов (Сигнал 3). Последнее помогает управлять дифференциацией и пролиферацией других Т-клеток, то есть мобилизует специфическую иммунную защиту организма (ref).

В случае с онкопатологиями, опухолевые клетки могут мутировать и утрачивают MHC-I. Альтернативным механизмом ускользания от иммунного надзора является высокое сродство опухоль-специфических антигенов с молекулами дикого типа, что бывает недостаточным для активации полноценного противоопухолевого иммунитета. Говоря иначе, опухолевая клетка продолжает быть плохо отличимой от здоровой (ref). Дополнительными факторами выживания опухолевых клеток могут быть:

  • Утрата ко-стимулирующих молекул (например, CD86, CD54) (ref);
  • Продукция опухолевыми клетками иммуноингибирующих молекул (например, PD-1, CTLA4) (ref);
  • Продукция опухолевыми клетками иммуноингибирующего фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), который разрушает триптофан – ключевую аминокислоту, необходимую для пролиферации Т-клеток (ref).

Ввиду разнообразия механизмов уклонения опухолей от Т-клеточного иммунитета, MHC/TCR-независимые подходы противоопухолевой терапии крайне востребованы. Двумя наиболее важными разработками последнего десятилетия являются модифицированные химерными антигенными рецепторами Т-лимфоциты (Chimeric antigen receptor T cells, CAR-T) и Т-клеточные рекрутеры (биспецифические антитела).

Рисунок 1. Т-клеточный иммунитет в терапии злокачественных опухолей

В случае биспецифических Т-клеточных рекрутеров эпсилон (ε) домен кластера дифференцировки 3 (CD3), компонент комплекса TCR, нацелен на один связывающий домен, в то время как второй связывающий домен (следовательно, «биспецифическое» антитело) нацелено на тот или иной поверхностный антиген опухолевых клеток. Механизм действия биспецифических Т-клеточных рекрутеров основан на сближении Т-клеток с клетками мишенями для образования цитолитического синапса и лизиса опухолевых клеток (ref). В качестве эпитопов на опухолевых клетках могут быть использованы уже известные лекарственной терапии мишени – CD20 (ритуксимаб), HER2 (трастузумаб), GD2 (динутуксимаб) и т.д.

В случае модифицированных химерными антигенными рецепторами Т-лимфоцитов (CAR-T), паратоп к опухолевому антигену экспрессируется на поверхности Т-лимфоцита. Контакт Т-клеточного паратопа с опухолевым эпитопом запускает внутриклеточный каскад, приводящий описанной выше цитолитической деструкции опухоли. Преимуществом CAR-T по сравнению с эндогенными клональными Т-лимфоцитами является их персистенция в кровотоке. Т.е. организм снабжается заведомо эффективными Т-клеточными клонами, способными уничтожать опухоль, вплоть до полной регрессии.

Оба описанных подхода уже продемонстрировали беспрецендентные результаты в клинических исследованиях, но за кем будущее? К сегодняшнему дню зарубежными регулирующими органами (FDA, EMA) разрешены к медицинскому применению четыре противоопухолевых препарата на основе CAR-T (ref) и один на основе биспецифических Т-клеточных рекрутеров.

Рисунок 2. Противоопухолевые препараты на основе Т-клеточных технологий

Подробнее о том, как устроены препараты на основе Т-клеточного иммунитета мы расскажем на следующей неделе.


Иван Альвовский — Главный редактор портала Biotech.Cafe



Обсуждение статьи и ответы экспертов.

Оставьте свой комментарий.